Диагностические алгоритмы комплексного мониторинга при специальном лечении распространенного рака яичников

Р.А.Хвастунов, В.В.Столоренко, Е.Д.Лютая, Т.Ф.Девятченко, Е.И.Егин

Кафедра онкологии с курсом онкологии ФУВ и кафедра лучевой диагностики ВолГМУ, Волгоград

жегодно в мире диагностируется 165 тыс. новых случаев злокачественных новообразований яичников и 101 тыс. смертей от них [1]. Заболеваемость и смертность в разных странах мира имеет тенденцию к увеличению. В 70–80% рак яичников выявляется в распространенной стадии [2].
Сравнительная биологическая инертность рака яичников, его чувствительность к химиотерапии предопределяют подчас хроническое течение даже распространенных процессов с чередой индуцированных регрессий опухолевых очагов и возобновлением их роста. Диагностика этих процессов, являющихся отражением эффективности проводимого лечения, возможна только путем многократной и полноценной визуализации органов брюшной полости и малого таза в процессе многомесячной терапии. Отдельные аспекты лабораторного и ультразвукового мониторинга в течение последних лет достаточно активно обсуждаются в литературе [3–8]. Потенциал дорогостоящих методов – магнитно-резонансной томографии (МРТ), рентгеновской компьютерной томографии (РКТ) – раскрыт еще недостаточно, являясь интересным аспектом для проведения исследований.
Идея эндовидеоскопической диагностики, широко реализованная в отношении солидных опухолей, при распространенном раке яичников приобретает особую привлекательность, принимая во внимание его известную склонность к перитонеальной диссеминации с преимущественно внутрибрюшной локализацией метастазов. Исторически задача объективного контроля за состоянием брюшной полости при раке яичников решалась посредством запрограммированных диагностических первичных и повторных лапаротомий. Возникло понятие "second-look"-операции, которая с ревизионной целью выполняется после завершения 6 курсов индукционной полихимиотерапии пациенткам без клинических проявлений заболевания [9]. В нашей стране наиболее обширный материал представлен в работе Е.И. Гуло, которая пропагандирует лапаротомии для ревизии органов брюшной полости больных, находящихся в состоянии клинической ремиссии; для удаления остаточной опухоли после первично-нерадикальной операции; при лечении остаточной опухоли; для выявления рецидива заболевания и вторичной циторедуктивной операции [10]. Недостатком программируемых лапаротомий являются травматичность метода и риск последующих вмешательств на фоне образования спаек.
Современный прогресс эндоскопических технологий открыл перспективы относительно безопасного и многократного осмотра брюшной и плевральных полостей при распространенном раке яичников [11].
В клинике Волгоградского областного онкологического диспансера в рамках нашего исследования организован комплексный мониторинг больных распространенным раком яичников в процессе лечения.

Материалы и методы
С 2002 года мы обследовали 231 пациентку (44 женщины с доброкачественными опухолями яичников, 23 больных раком яичников I–II стадий в качестве группы контроля, 128 больных раком яичников III–IV стадий и 36 женщин с рецидивом заболевания в качестве основной группы) по программе, включающей:
1) лабораторный компонент – определение опухоль-ассоциированного маркера СА-125. За дискриминационный уровень мы принимали 35 Ед/мл. Исследования проводили до операции, на 10-й день после нее и 1 раз в 2 курса полихимиотерапии (ПХТ). Мы выполнили 726 исследований 231 пациентке с кратностью 1–7;
2) ультразвуковой трансабдоминальный и трансвагинальный мониторинг, проведенный на ультразвуковом сканере SSD-4000 фирмы "ALOKA". Выполнено 627 исследований 231 пациентке с кратностью 1–5;
3) МРТ, проведенное на отечественном томографе "Образ-2" с индукцией магнитного поля порядка 0,15 Т и зарубежном аппарате "Magnetom Vision" фирмы "Siemens" с индукцией магнитного поля 1,5 Тл. Т1 изображения получали в режиме SE, Т2 – в режиме TSE. Выполнено 85 исследований у 52 пациенток с кратностью 1–3.
К известным преимуществам МРТ относятся: безопасность повторных процедур, лишенных лучевой нагрузки, трехпроекционность исследования, высокая информативность отображения мягкотканного компонента и отсутствие экранирующего эффекта костной ткани. Именно эти качества востребованы в программе динамического слежения за опухолями яичников;
4) РКТ проведено на спиральном компьютерном томографе "Somatom+4" фирмы "Siemens" 26 раз 24 пациенткам. Кратность исследований не превышала 1–2 и была ограничена существенной лучевой нагрузкой. В последующем мы переоценили мониторинговую роль РКТ, изучив ее диагностические возможности при распространенном раке яичников;
5) эндовидеотораколапароскопии проведены на оборудовании фирмы "Carl Storz". Выполнено 108 исследований 90 пациенткам в количестве 1–3 у каждой больной. Лапароскопии предприняты в 104 (96%) случаях, торакоскопии – в 4 (4%).
Целью нашей работы был анализ диагностического потенциала применяемых методик для решения задач мониторинга больных распространенным раком яичников в

процессе специального лечения с уточнением показаний для применения того или иного метода или их сочетания.
В этой связи мы разделили больных на 3 группы соответственно этапам мониторинга.
Группа 1. 151 пациентке на I этапе мониторинга проводили первичную диагностику и оценку распространенности рака яичников. Группу сравнения составили 44 пациентки с доброкачественными опухолями этой локализации. В результате детализирована комплексная семиотика первичного рака яичников с акцентом на возможность оценки резектабельности процесса.
Группа 2. 99 больным на II этапе мониторинга оценивали эффективность проводимой полихимиотерапии.
Группа 3. 43 больным на III этапе проводили диагностику рецидивов заболевания с акцентом на семиотику, определяли показания для вторичной циторедукции. Особое внимание мы уделили клинической интерпретации феномена изолированного повышения СА-125.

Результаты исследования
В группе 1 по результатам лабораторного мониторинга мы получили следующие данные (рис. 1):
1. Уровень СА-125 достоверно повышался при раке яичников (301,2 ЕД/мл) по сравнению с группой сравнения (56,4 ЕД/мл).
2. СА-125 отличается стадиоспецифичностью: при раннем раке яичников средний уровень маркера составил 82,4 ЕД/мл, при распространенном – 520,1

ЕД/мл.
3. Чувствительность (частота истинно положительных значений в группе положительных результатов) СА-125 в первичной диагностике злокачественных опухолей яичников составила 90,5%, специфичность (частота истинно отрицательных значений в группе отрицательных результатов) – 86,4%.
Данные неинвазивных методов мониторинга мы подразделили на 2 категории: А – признаки, характеризующие злокачественность первичной опухоли, Б – признаки, указывающие на распространенность заболевания.
По данным УЗИ, к признакам категории А (рис. 2) мы относим наличие опухоли неправильной формы, гетерогенной структуры, как правило, с размерами более 8 см, с бугристыми неровными контурами, распространяющиеся в дугласово пространство, либо билатеральное расположение опухолей. Признаками категории Б считаем асцит, депозиты по париетальной брюшине, в большом сальнике и внутренних органах, метастазы в забрюшинных лимфатических узлах.
Чувствительность трансабдоминального УЗИ составила 84,1%, трансвагинального – 92,1%; специфичность – 81,8 и 84,1% соответственно. При этом хотелось бы отметить, что при попытке стадировать рак яичников, чувствительность УЗИ значительно снижалась до 67,2%. Минимальный размер регистрируемого очага при трансабдоминальном УЗИ составил 1,5 см, при трансвагинальном – 1 см.
По данным МРТ и РКТ, к категории признаков А (рис. 3, а) мы отнесли двусторонность поражения, большие размеры образования (более 10 см) с выходом из дугласова пространства в брюшную полость, неправильную форму, гетерогенность структуры опухоли с гиперинтенсивным в Т2-сигналом для МРТ, бугристые, нечеткие контуры; к категории Б – инфильтрацию париетальной брюшины, связочного аппарата матки, деформацию контура мочевого пузыря (см. рис. 3, а), прорастание опухоли в окружающие структуры, наличие метастазов по париетальной и висцеральной брюшине, в забрюшинных лимфатических узлах, наличие асцита. Оба метода позволяют с достаточно высокой чувствительностью (для МРТ – 100%, для РКТ – 93%) и специфичностью (90 и 86% соответственно) диагностировать распространенный рак яичников. Разрешающая способность МРТ составила 0,5 см, РКТ – 1,5 см.
Лапароскопия помимо прямой визуализации опухоли позволяет решать вопросы резектабельности и морфологической верификации рака яичников.
На основании 34 лапароскопий в данной группе нами выработаны следующие признаки абсолютной нерезектабельности карцином яичников: несмещаемый опухолевый конгломерат с вовлечением органов и брюшины малого таза у 10 (71%) пациенток, распространение опухоли на стенки таза у 9 (64%), на органы малого таза и брюшной полости при выраженной диссеминации процесса у 8 (57%), невозможность выведения связок яичников у 14 (100%), невозможность выведения матки при инструментальной пальпации и тракциях со стороны промежности у 8 (57%), неподвижная при инструментальной пальпации матка у 7 (50%), инфильтративная форма рака яичников у 5 (36%) больных.
Таким образом, для первичной диагностики и стадирования рака яичников целесообразно:
1. Врачам общелечебной сети использовать СА-125 и комплексное ультразвуковое исследование (УЗИ) в сочетании с клиническим и морфологическим методами.
2. При оценке распространенности процесса и планировании лечения на этапе специализированного стационара в комплекс неинвазивных визуальных методов включать МРТ или РКТ с преимуществом первого.
3. В сложных диагностических случаях для решения спорных проблем выполнять лапароскопию, которая абсолютно показана при сомнительной резектабельности опухоли.
Контроль эффективности противоопухолевого лечения в группе 2 проводили у больных после неоадъювантной ПХТ и получили следующие данные (табл. 1).
Анализ данных табл. 1 показывает, что стабилизация маркера на цифрах, превышающих 250 Ед/мл и более, с числом курсов, превышающим 4, без тенденции к дальнейшему снижению СА-125 является неблагоприятным признаком, ассоциированным с нерезектабельностью опухоли и нерезультативностью лекарственного лечения.
Эхографическим критериями эффективности ПХТ стали уменьшение размера, изменение структуры опухоли, ее эхогенности, контуров (от размытых к четким), уменьшение или исчезновение асцита, редукция лимфатических узлов, уменьшение размеров и изменение структуры висцеральных метастазов до изоэхогенных со структурой органа.
МРТ более адекватно визуализировала инфильтраты париетальной брюшины, параректальной, предпузырной клетчатки, забрюшинные лимфатические узлы. Помимо аналогичных изменений структуры, контуров, интенсивности опухоли, важными критериями служат уменьшение инфильтрации париетальной брюшины, редукция метастазов в дугласовом пространстве, забрюшинных лимфатических узлах. Необходимо отметить, что при эффективной ПХТ практически в 100% случаев реагировали признаки категории Б: уменьшалась инфильтрация, и регрессировали депозиты по париетальной брюшине, исчезали инфильтрация окружающих тканей, деформация контуров мочевого пузыря (рис. 3, б).
РКТ продемонстрировала высокую информативность в динамическом слежении за паренхиматозными метастазами в процессе специального лечения. Типичный метастаз в селезенке в виде гиподенсивного очага с неровными контурами и явлениями распада в центре, с сопутствующей спленомегалией представлен на рис. 4, а. Эффект 12 курсов ПХТ в виде уменьшения размеров депозита и исчезновения спленомегалии констатирует рисунок 4, б.
Полной корреляции опухолевого регресса с повышением резектабельности не получено: у 30 пациенток данной группы в 100% случаев отмечены УЗИ-, МРТ- и РКТ-признаки опухолевого регресса, однако адекватно прооперировать нам удалось лишь 20 (66,7%) больных.
В этой связи возрастает роль лапароскопии, которая в данной группе выполнена 23 пациенткам и позволила безошибочно решить вопрос о резектабельности процесса (рис. 5) с морфологическим подтверждением результативности лекарственного лечения. Нами выполнено 14 оптимальных и субоптимальных операций, при этом выраженный патоморфоз II–IVстепени определен в 12 (86%) случаях, тогда как при 8 нерезектабельных опухолях в 4 (50%) наблюдениях лекарственный патоморфоз в опухоли отсутствовал.
Наши данные подтверждают имеющиеся в литературе указания на важную диагностическую значимость лекарственного патоморфоза как объективного критерия результативности проводимого лечения [12].
Итоговый эффект по завершению лечения мы констатировали по критериям ВОЗ у 99 пациенток данными лабораторного мониторинга (табл. 2) и у 20 больных комплексом диагностических методов (табл. 3).
Эндовидеолапароскопический контроль подтвердил полный регресс у 12 (60%) человек, частичный регресс – у 6 (30%) пациенток, прогрессирование – у 2 (10%). Эти данные оказались точнее совокупных результатов неинвазивных методов обследования, что позволило в 4 случаях избежать немотивированного прекращения дальнейшего лечения, в 2 случаях изменить схемы терапии и исключить одну необоснованную попытку вторичной циторедукции. В 4 случаях лапароскопические данные скорректировали ошибочные УЗИ-, МРТ-, РКТ-заключения в отношении диссеминации по брюшине, в 1 – в отношении остаточной опухоли в малом тазу, в 2 – в отношении субклинического асцита. Отмечая приоритетную роль эндовидеоскопической визуализации миллиарных перитонеальных очагов, частую их маскировку и ускользание от сонографических, рентгеновских и магнитно-резонансных технологий, считаем мониторинговую лапароскопию обязательной по завершении курсов лекарственного лечения при констатации полного регресса изначально распространенных раков яичников.
Итак, для оценки эффективности ПХТ в алгоритм диагностики целесообразно включать определение СА-125, УЗИ, МРТ, РКТ и диагностическую лапароскопию.
1. Стабилизация сывороточного уровня СА-125 на цифрах 250 Ед/мл и более является плохим прогностическим критерием. Снижение концентрации СА-125 на 70–80% под действием терапии относится к маркерам результативного лечения.
2. УЗИ и МРТ имеют высокую мониторинговую ценность в отношении опухолей яичников. МРТ приоритетна для оценки местной распространенности рака яичников в полости малого таза. РКТ отчетливо отражает динамику паренхиматозных метастазов.
3. Обязательно лапароскопическое подтверждение регресса опухоли в финале лечения.
В группу 3 включены 43 пациентки с подозрением на рецидив заболевания. У 36 (84%) из них в процессе комплексного мониторинга диагноз рецидива был подтвержден, у 7 (16%) отвергнут.
Сывороточная концентрация СА-125 при рецидивах заболевания составила 360,3 Ед/мл. Границы колебаний – 11,5–1010 Ед/мл. Маркернегативные рецидивы рака яичников отмечены в 8 (22%) случаях. Чувствительность СА-125 в диагностике рецидивов составила 78%, специфичность – 43%.
По данным УЗИ, рецидивный процесс диагностирован у 38 из 43 обследованных пациенток. При этом получено 2 ложноположительных и 6 ложноотрицательных заключений. Чувствительность трансабдоминального УЗИ составила 41,7%, специфичность – 43%, трансвагинального метода – 83,3 и 71,5% соответственно. Ограниченный пространством малого таза рецидив выявлен у 15 (42%), распространенный в брюшной полости – у 23 (58%) пациенток.
Анализируя случаи ложноположительных заключений, мы обнаружили их ошибочность в констатации образований малого таза диаметром до 2 см при нечетких контурах и пониженной эхогенности. Эти находки сочетались с сомнительными данными бимануального исследования. Ложноотрицательные заключения были обусловлены мелкоочаговым поражением брюшины.
По данным МРТ и РКТ (23 исследования), локализованный местный рецидив выявлен у 4 (29%), распространенный опухолевый процесс – у 10 (71%) больных. Чувствительность МРТ составила 96%. Комментируя в сравнительном аспекте роль РКТ и МРТ в выявлении рецидивных опухолевых очагов, мы отмечаем значительный приоритет МРТ. Это связано с затруднениями РКТ-визуализации малого таза на фоне спаечного процесса после оперативного лечения первичной опухоли и сложностью распознавания перифокальной инфильтрации, которая в той или иной степени всегда сопутствует рецидиву рака яичников

Таблица 1. Динамика СА-125 на фоне предоперационных курсов полихимиотерапии

Объем операции после ПХТ

Число больных

Среднее число курсов ПХТ

Уровень СА-125 до ПХТ

Уровень СА-125 до операции

Оптимальная циторедуктивная операция

3,2

515,5±145,6

75,0±23,0

Субоптимальная циторедуктивная операция

5,1

613,4±167,0

23,5±10,8

Неоптимальная циторедуктивная операция

4,0

550,9±133,2

149,0±33,5

Диагностическая лапаротомия

5,0

229,1±89,3

266,0±67,2

Диагностическая лапароскопия

4,7

755,7±197,2

283,3±45,2

Всего...

Рис. 1. Средний уровень СА-125 в зависимости от характера процесса

Рис. 2. Больная В. Рак яичников. Эхографические критерии злокачественности категории А: большие размеры образования (10х14 см), гетерогенная структура опухоли, с неровными, местами нечеткими контурами

Рис. 3, а, б. Больная П. МРТ малого таза (Т2, сагиттальная проекция). Рак яичников: а – до химиотерапии, б – после химиотерапии; положительная динамика на фоне лекарственного лечения – уменьшение размеров опухоли, инфильтрации параректальной клетчатки, деформации мочевого пузыря

Рис. 4, а, б. Больная М. РКТ брюшной полости. Рак яичников, метастаз в селезенке: а – до химиотерапии, б – после химиотерапии;

положительная динамика на фоне лекарственного лечения

Таблица 2. Концентрация СА-125 в зависимости от эффекта специального лечения (n=99)

Эффект лечения

Число наблюдений

Уровень СА-125, Ед/мл

Ремиссия

22,7±3,2

Стабилизация

262,4±22,4

Прогрессирование

639,8±150,2

Таблица 3. Комплексная оценка эффективности проводимого лечения (n=20)

Эффект лечения

УЗИ

МРТ+РКТ

Лапароскопия

Полный регресс

Частичный регресс

Стабилизация

Прогрессирование

Таблица 4. Результаты комплексной диагностики рецидивного процесса

Факт рецидива

УЗИ

МРТ+РКТ

Лапароскопия

Местный рецидив

Распространенный рецидив

Рецидив отсутствует

Ошибочные заключения:

факта рецидива

распространенности

рецидива

Всего

Таблица 5. Информативность различных методов мониторинга в выявлении рецидива у больных с изолированным повышением

СА-125

Метод диагностики

Выявление рецидива

абс.

УЗИ

МРТ, РКТ

Лапароскопия

100

Рис. 5, а, б, в, г. Больная П. Рак яичников, Т3сNхM1G1. Эндоскопическая характеристика первичного процесса в малом тазу: а – до химиотерапии, б – после 6 курсов неоадъювантной химиотерапии. Интраоперационное фото: в – лапаротомия; состояние после экстирпации матки с придатками до перитонизации; г – макропрепарат

Рис. 6. Больная Р. Рак яичников, Т3сNхМ1G1. Торакоскопия: справа – диссеминация, экссудативный плеврит, резистентный к трем курсам индукционной ПХТ. Плевродез

Рис. 7, а, б. Больная Р. Рак яичников, Т3сNхМ1G1. Рентгенография органов грудной клетки: а – экссудативный плеврит справа до плевродеза, б – спаечный процесс правого гемиторакса спустя 3 мес после плевродеза

Данные комплексной диагностики рецидивного процесса в группе 23 больных приведены в табл. 4.
Ошибочность заключений при ультразвуковой диагностике рецидива зафиксирована в 8 (34,7%) случаях, при этом распространенность процесса недооценена у 6 (26,1%) пациенток (ложноотрицательные ответы). При комплексном МРТ- и РКТ-исследовании получено 1 (4,5%) ложноположительное заключение факта рецидива

, степень распространенности процесса в 100% случаев была определена верно. Очевидны преимущества инвазивных эндовидеотораколапароскопических методов в диагностике распространенности рецидива.
Отдельно хотелось бы остановиться на 8 наблюдениях изолированного повышения СА-125 на фоне полной клинико-инструментальной ремиссии после лечения первичного рака яичников. Во всех случаях повышение уровня маркера явилось основанием заподозрить рецидив заболевания, который подтвержден у 4 (50%) больных. В табл. 5 мы приводим данные по информативности выявления рецидивного процесса с использованием различных методов мониторинга и считаем необходимым расценивать изолированное повышение СА-125 как вероятный (до 50% случаев) рецидив рака яичников с проведением углубленной диагностики и обязательным использованием всего комплекса диагностических методов.
Таким образом, резюмируя результаты диагностики рецидивов рака яичников, отметим, что:
1) информативность СА-125 в диагностике и, соответственно, мониторинге больных с рецидивными опухолями резко падает;
2) сложности ультразвуковой визуализации рецидивного процесса на фоне спаечной болезни и нарушенной анатомии таза после предшествующей операции обязывают включать в комплексную программу обследования дорогостоящие методы диагностики;
3) лапароскопия при планировании вторичной циторедукции, а также для оценки эффективности лечения является основной завершающей составляющей программы комплексного мониторинга.
Диагностические торакоскопии были предприняты у 4 больных с резистентным к лекарственному лечению плевритом. У всех констатирована тотальная диссеминация по плевре, произведен лечебный плевродез инсуффляцией талька (рис. 6). Его эффект продемонстрирован на рис. 7.

Обсуждение результатов
Использование комплексного подхода в первичной диагностике и мониторинге рака яичников должно стать неотъемлемой частью, сопровождающей интенсивное лечение. Тем не менее объективные заблуждения не исключены и возникают чаще на неинвазивном этапе мониторинга. Это обстоятельство ни в коей мере не умаляет достоинств неинвазивных методик, а определяет место и роль эндоскопической хирургии в онкогинекологии для решения диагностических задач и планирования лечения распространенного рака яичников.
На основании изложенного мы

предлагаем следующие алгоритмы комплексного мониторинга в зависимости от его этапа.
На I этапе для диагностики и стадирования распространенного рака яичников:
• СА 125 + комплексное УЗИ,
• МРТ или РКТ по показаниям,
• диагностическая лапароскопия при расхождении данных неинвазивного мониторинга, отсутствии верификации процесса, сомнительной резектабельности опухоли.
На II этапе:
а) при решении вопроса об эффективности неоадъювантной ПХТ:
• СА 125 + УЗИ,
• лапароскопия для решения вопроса о резектабельности и изучения лекарственного патоморфоза;
б) при констатации итогового эффекта лечения:
• при полном или частичном регрессе – СА-125 + УЗИ + лапароскопия,
• при прогрессировании или стабилизации – СА-125 + УЗИ + МРТ (РКТ). На фоне спаечного процесса после предшествующей операции приоритетна МРТ.
На III этапе для диагностики рецидивов рака яичников требуется комплексный подход – СА-125 + УЗИ + МРТ с индивидуальным решением о необходимости лапароскопии. Лапароскопия показана при подозрении на рецидив заболевания с расхождением данных неинвазивных методов, изолированном повышении СА-125, решении вопроса о целесообразности вторичной циторедукции, констатации общего эффекта проводимого лечения.

Литература
1. Аксель Е.М., Козаченко В.П., Ушакова Т.И. Современные экспериментальные и клинические подходы к диагностике и рациональному лечению рака яичников. М., 2001; С. 4–9.
2. Голотина Л.Ю. Современные подходы к диагностике и совершенствованию методов лечения рака яичников. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Ростов-на-Дону, 2002.
3. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В. Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии. Томск. 2002; С. 18–20.
4. Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А., Голотина Л.Ю. и др. Рос. онкол. журн. 1996; 2: 37–8.
5. Сидоренко Ю.С

., Максимова Н.А., Голотина Л.Ю. Новые подходы к скринингу, диагностике и лечению опухолей яичников. Великий Новгород, 2001; С. 58–61.
6. Харитонова Т.В. Совр. онкол. 2003; 5 (2): 44–7.
7. Hata K, Hata T, Manabe A et al. Obstet Gynecol 1992; 80: 922–6.
8. Berek JS, Bertelsen K, A. du Bois et al. Ann Oncol 1999; 19: 87–92.
9. Гуло Е.И. Роль повторных ревизионных лапаротомий типа "second-look" в оптимизации лечения больных опухолями яичников. Дис. ... канд. мед. наук. Л., 1990.
10. Муртазаев А.М. Клинико-анатомические сопоставления в оценке эффективности лечения больных раком яичников. Дис. ... канд. мед. наук. М., 1981.
11. Гуло Е.И. Новые подходы к скринингу, диагностике и лечению опухолей яичников. Великий Новгород, 2001; 64–7.
12. Новикова Е.Г., Корнеева И.А. Совр. онкол. 2003; 5 (1): 11–7.

Комментарии

Consilium Medicum

Диагностические алгоритмы комплексного мониторинга при специальном лечении распространенного рака яичников